製品説明
| フルオロシトシンの基本情報 |
| 概要 作用機序と耐性 薬物動態と投与量 毒性と副作用 参考文献 |
| 商品名： | フルオロシトシン |
| 同義語: | 4-アミノ-5-フルオロ-2(1h)-ピリミジノン;4-アミノ-5-フルオロ-2(1H)-ピリミジノン;5-フルオロシトシン;5-フルオロシトシン;5-フルオロシトシン;フルオシトシン;4-アミノ-5-フルオロ-2(1H)-ピリミジン、フルシトシン、5-FC;5-フルオロシトシン98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | Ｃ４Ｈ４ＦＮ３Ｏ |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| 製品カテゴリ： | ヌクレオチドおよびヌクレオシド;研究および実験用抗真菌剤;生化学;薬理学研究用化学試薬;核酸塩基およびその類似体;ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび関連試薬;ピリミジン系列;フェニル酢酸;ケトン;核酸;塩基および関連試薬;ヌクレオチド;アミン;複素環;ピリミジン;ピリジン、ピリミジン、プリンおよびプテレジン;API;アミン |ケトン|アルキルフッ素;グルコトロール;抗癌剤;2022-85-7 |
| Mol ファイル: | 2022-85-7.モル |
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| フルオロシトシンの化学的性質 |
| 融点 | 298-300 度 (dec.) (lit.) |
| 密度 | 1.3990（推定） |
| 蒸気圧 | 0Pa 25度 |
| 保管温度 | 2-8度 |
| 溶解度 | 水にはほとんど溶けず、エタノールにはわずかに溶ける（96％） |
| 形状 | 結晶粉末 |
| pka | 3.26(25度) |
| 色 | 白からほぼ白 |
| 水溶性 | 1.5g/100mL（25℃） |
| センシティブ | 光に敏感 |
| メルク | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCSクラス | 1 |
| 安定性： | 光に敏感 |
| InChIKey | 直角矢印 |
| ログP | -1.36、22.1度、pH6.4-6.9 |
| 解離定数 | 2.74-10.71 21.4度 |
| CAS データベースリファレンス | 2022-85-7(CAS データベース リファレンス) |
| 安全情報 |
| 危険コード | Xn、T、Xi |
| リスクステートメント | 40-36/37/38-63 |
| 安全に関する声明 | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGKドイツ | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| 危険に関する注意 | 有毒/光に敏感 |
| 危険クラス | 刺激性、光に敏感 |
| HSコード | 29335990 |
| 有害物質データ | 2022-85-7(有害物質データ) |
| 毒性 | LD50 in mice (mg/kg): >経口および皮下投与で2000、腹腔内投与で1190、静脈内投与で500（Grunberg、1963） |
| MSDS情報 |
| プロバイダー | 言語 |
|---|---|
| 2-ヒドロキシ-4-アミノ-5-フルオロピリミジン | 英語 |
| シグマアルドリッチ | 英語 |
| アクロス | 英語 |
| アルファ | 英語 |
| フルオロシトシンの使用と合成 |
| 概要 | フッ素化ピリミジンである5-フルシトシン（フルオロシトシン; 5-FC、図1）は、当初は抗癌剤として開発されましたが、癌化学療法の分野では十分な効果が得られませんでした。[1]その後、5-FCはマウスの実験的カンジダ症およびクリプトコッカス症に有効であることが証明されました。[2]人間の感染症の治療に使用されました[3]5-FCは、カンジダやクリプトコッカスに対する活性に加え、クロモブラストミセス症を引き起こす真菌に対する阻害活性も有する。[4]; しかし、糸状菌による感染症には効果がありません。5-FC は多くの真菌種で一次耐性の有病率が高いです。この一次耐性のため、5-FC は主に他の抗真菌剤 (主にアムホテリシン B、AmB) との併用で使用され、最近ではフルコナゾール (FLU)、ケトコナゾール (KTZ)、イトラコナゾール (ITRA)、ボリコナゾール (VORI)、エキノキャンディン (例: ミカファンギン、MICA、カスポファンギン、CAS) などの他の薬剤との併用が研究されています。単剤で使用されることはまれです。 フルシトシン（5-FC）は、1957 年に初めて合成された合成抗真菌化合物です。本来の抗真菌能力はありませんが、感受性のある真菌細胞に取り込まれた後、5-フルオロウラシル（5-FU）に変換され、さらに真菌の RNA および DNA 合成を阻害する代謝物に変換されます。5-FC の単独療法は、耐性が頻繁に発生するため制限されています。5-FC は、アムホテリシン B と組み合わせて、クリプトコッカス症、カンジダ症、クロモブラストミセス症、アスペルギルス症などの重度の全身性真菌症の治療に使用できます。  図1 フルオロシトシンの化学構造 |
| 作用と耐性のメカニズム | 5-FC は、カンジダ、トルロプシス、クリプトコッカス属などの酵母、およびクロモミコーシスを引き起こす黒色真菌 (フィアロフォラ属、クラドスポリウム属) やアスペルギルス属に対して最も活性があります。[5]{{{0}}FC の MIC は、これらの真菌種に対して 0.1 ～ 0.25 mg/L の範囲です。 Emmonsia crescens、Emmonsia parva、Madurella mycetomatis、Madurella grisea、Pyrenochaeta romeroi、Cephalosporium spp.、Sporothrix schenckii、および Blastomyces dermatitidis では、MIC は 100 ～ 1000 mg/L の範囲です。14 5-FC は、in vitro および in vivo の両方で Acanthamoeba culbertsoni や患者における Leishmania spp. などの一部の原生動物に対しても活性があります。[5] 5-FC の抗真菌活性は、感受性真菌細胞内で酵素シトシンデアミナーゼによって 5-フルオロウラシル (5-FU) に急速に変換されることによって生じます。5-フルオロウラシルが抗真菌活性を発揮するメカニズムは 2 つあります。最初のメカニズムは、5-フルオロウラシルが 5-フルオロウリジン一リン酸 (FUMP) と 5-フルオロウリジン二リン酸 (FUDP) を経て 5-フルオロウリジン三リン酸 (FUTP) に変換されることです。[6]FUTPはウリジル酸の代わりに真菌RNAにさらに組み込まれ、tRNAのアミノアシル化を変化させ、アミノ酸プールを乱し、タンパク質合成を阻害する。[6]2番目のメカニズムは、ウリジン一リン酸ピロホスホリラーゼによる5-FUの5-フルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）への代謝である。[6]FdUMPは、DNA合成と核分裂に関与する重要な酵素であるチミジル酸合成酵素の強力な阻害剤である。[7]したがって、5-FC は真菌細胞内のピリミジン代謝とタンパク質合成を妨害することによって作用します。これらの作用により、細胞は溶解し、死滅します。 5-FC の使用による耐性の発生は広く報告されており、5-FC を単独の薬剤として使用することは不可能である。[8, 10]耐性には2つの基本的なメカニズムがあります: (i) 特定の変異により、5-FCの細胞輸送と取り込み、またはその代謝に必要な酵素(シトシンパーミアーゼ、ウリジン一リン酸ピロホスホリラーゼ、シトシンデアミナーゼなど)が欠乏することがあります。[9,11]（ii）耐性は、5-FCのフッ素化代謝拮抗物質と競合し、その結果その抗真菌活性を減少させるピリミジンの合成増加によって生じる可能性がある。[9]真菌細胞における獲得性 5-FC 耐性の中で最も頻繁に発生するタイプは、欠陥のあるウリジン一リン酸ピロホスホリラーゼであることが示されています。[12]Normark と Schönebeck は、5-FC 耐性株の 2 つの異なる表現型が認識できることを報告しました。[10]耐性表現型クラス 1 の株は、高濃度の 5-FC の影響を受けません (これらは完全に (本質的に) 耐性な株です)。一方、クラス 2 の株は、低濃度の 5-FC に感受性がありますが、5-FC (高濃度でも) に長期間さらされると耐性が発生します (これらは部分耐性または獲得耐性と呼ばれます)。後者の株の耐性の発生は、おそらく感受性のない突然変異体の選択によって生じ、二次耐性集団につながります。[9] 5-FC に対する耐性の発生率は種によって異なります。20 C. albicans、未分化カンジダ、Torulopsis glabrata の処理前分離株には、最大 7～8% の固有耐性株が見られます。C. neoformans では耐性の発生率は低く (1～2%)、C. albicans 以外の Candida spp. では、Candida tropicalis や Candida krusei など、一般的に感受性の低い種が多く見られるため、耐性の発生率は 22% です。[13]一次5-FC耐性の正確な発生率は明らかではない。さまざまな研究者がカンジダ属菌の8%から44%の範囲の割合を報告している。[14]この幅広い範囲に寄与する可能性のある要因としては、使用される感受性検査法、抗真菌剤の使用を含む地域要因、およびさまざまなカンジダ属の蔓延率の違いなどが挙げられる。[14]. |
| 薬物動態と投与量 | 5-FC は非常に速く、ほぼ完全に吸収されます。経口投与後、76～89% が生物学的に利用可能になります。[16]腎機能が正常な患者では、血清やその他の体液中の最高濃度は 1 ～ 2 時間以内に達します。[15, 16]5-FCは小さく、水溶性が高く、血清タンパク質にあまり結合しないため、脳脊髄液、硝子体液、腹膜液、炎症を起こした関節など、ほとんどの体の部位に浸透します。[15-17]5-FCは主に腎臓から排出され、薬物の血漿クリアランスはクレアチニンクリアランスと密接に関係している。[15, 17]5-FC は肝臓で最小限にしか代謝されません。腎臓からの排泄は糸球体濾過によって行われ、尿細管での再吸収や分泌は起こりません。5-FC の半減期は、腎機能が正常な患者では約 3～4 時間ですが、重度の腎不全患者では 85 時間まで延長されることがあります。[12, 16, 18]腎不全は5-FCの薬物動態を変化させ、吸収を遅らせ、血清半減期を延長し、クリアランスを低下させる。[15]5-FC の見かけの分布容積は体内の総水分量に近づき、腎不全によって変化しません。 腎機能障害のある患者では投与量を調整する必要がある。さまざまな推奨がなされている。[15-18]Daneshmend & Warnock は、腎不全患者に対する 5-FC の投与に関して以下のガイドラインを提案しています。[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 mL/分を超える患者の場合、6時間ごとに37.5 mg/kgの標準用量を使用する必要があります。クレアチニンクリアランスが20〜40 mL/分の場合、推奨用量は12時間ごとに37.5 mg/kgです。<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| 毒性と副作用 | 5-FC には、吐き気、嘔吐、下痢などの比較的軽度の副作用があることが知られていますが、肝毒性や骨髄抑制などのより重篤な副作用もあります。5-FC 治療に伴う最も一般的で害の少ない副作用である胃腸の副作用には、吐き気、下痢、そして時折嘔吐や腹痛などがあります。5-FC で治療された患者の約 6% に発生します。[18]これらの副作用は通常は重篤ではないが、潰瘍性大腸炎と腸穿孔の症例が2件報告されている。[19]5-FC治療中に肝毒性が起こる可能性があります。ほとんどの場合、トランスアミナーゼとアルカリホスファターゼの血清濃度の上昇が伴います。[20]肝毒性の発生率は0～25%です。[20]5-FC治療に伴う最も重篤な毒性は骨髄抑制です。重篤または生命を脅かす白血球減少症、血小板減少症、および/または汎血球減少症の報告がいくつかありました。[21-23]5-FC の毒性のメカニズムはまだ完全には解明されていません。5-FC によって引き起こされる副作用の一部、例えば肝毒性や骨髄抑制は用量依存的である可能性が高いですが、すべての報告がこの理論を支持しているわけではありません。さらに、5-FC が特定の代謝物、特に 5-FU に変換されることが、5-FC 関連毒性の発生メカニズムの 1 つである可能性があると仮定されています。 |
| 参考文献 |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. フッ素化ピリミジン、新しいクラスの腫瘍抑制化合物。Nature 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E、Titsworth E、Bennett M. フルオロシトシンの化学療法活性。Antimicrob Agents Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D、Madoff MA。5-フルオロシトシンによるカンジダ敗血症およびクリプトコッカス髄膜炎の治療。新しい抗真菌剤。JAMA 1968; 206(4): 830–832 ベンソン JM、ナハタ MC. 全身性抗真菌剤の臨床使用。Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980)。フルシトシン。抗真菌化学療法（Speller, DCE 編）、pp. 35–106。Wiley、チチェスター。 Waldorf AR、Polak A. フルオロシトシンの作用機序。Antimrob Agents Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB、Bennett JE、Myers CE。5-フルオロシトシンの作用機序。Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). 5-フルオロシトシンの作用機序と耐性のメカニズム。化学療法 21, 113–30。 Polak, A. (1977). 5-フルオロシトシンの現状、特に作用機序と薬剤耐性について。微生物学と免疫学への貢献 4, 158–67。 Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Candida albicans および Torulopsis glabrata におけるフルオロシトシン耐性の in vitro 研究。抗菌剤および化学療法 2、114–21。 Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). 2 種のカンジダ属におけるフルオロピリミジン耐性変異体の分離と特性解析。Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3。 Francis, P. & Walsh, TJ (1992)。免疫不全患者におけるフルシトシンの進化する役割：安全性、薬物動態、抗真菌療法に関する新たな知見。臨床感染症 15、1003–18。 Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). 全身性真菌感染症の治療戦略。ニューイングランド医学ジャーナル302、145-55。 Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990)。古い薬剤。真菌性疾患の化学療法（Ryley, JF, 編）、pp. 439-54。Springer-Verlag、ベルリン。 Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). 全身性抗真菌薬の臨床薬物動態. 臨床薬物動態学 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978)。腎機能正常者および腎機能障害者におけるフルシトシン動態。臨床薬理学および治療学 24, 333–42。 Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974)。フルシトシンとアムホテリシンB：血液透析による血漿濃度とクリアランスへの影響。ヒトにおける研究。Annals of Internal Medicine 80, 613–7。 Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). 正常および腎機能障害患者における経口抗真菌剤5-フルオロシトシンの薬物動態研究。Chemotherapy 18, 321–36。 Benson, JM & Nahata, MC (1988). 全身性抗真菌剤の臨床使用。臨床薬学7、424-38。 ベネット、JE (1977)。フルシトシン。内科学年報 86、319–21。 Kauffman, CA & Frame, PT (1977). 5-フルオロシトシン療法に伴う骨髄毒性. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). 胸腺異形成、IgA欠乏症、および血漿抗リンパ球作用に関連する重篤なカンジダ症。小児科45、926-36。 マイヤー、R. & アクセルロッド、JL (1974)。フルシトシンによる致死性再生不良性貧血。米国医師会雑誌 228、1573。 |
| 説明 | 5-フルオロシトシン（5-FC）は、フッ素化ピリミジン類似体であり、シトシンデアミナーゼによって5-フルオロウラシルに変換される合成抗真菌薬プロドラッグです。5-フルオロウラシルは広く使用されている細胞毒性薬であり、さらにフッ素化リボヌクレオチドおよびデオキシリボヌクレオチドに代謝され、DNAおよびタンパク質合成を阻害します。これにより、カンジダ種とカンピロバクター・ネオフォルマンス感染および癌細胞に対する細胞毒性。シトシンデアミナーゼプロドラッグ活性化遺伝子を運ぶレトロウイルス複製ベクターと組み合わせると、5-FCはCT26およびTu-2449腫瘍細胞を選択的に排除することが示されています。試験管内で（IC50s=4.2 および 1.5 μM) で有意に改善し、2 つの異なる同系マウス神経膠腫モデルで腫瘍サイズを縮小 (500 mg/kg の用量で) しました。 |
| 化学的特性 | 白色結晶固体 |
| 創始者 | アンコボン、ロシュ、米国、1972 |
| 用途 | 5-FCは有毒な抗真菌剤/抗菌剤です |
| 用途 | 5-フルオロシトシンは抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗菌薬として作用します。カンジダやクリプトコッカス・ネオフォルマンスの感受性株によって起こる重篤な感染症やクロモミコーシスの治療に役立ちます。さらに、TMP 生合成の研究にも使用されています。 |
| 意味 | ChEBI: フルシトシンは、位置 5 がフッ素で置換されたシトシンである有機フッ素化合物です。抗真菌薬 5- フルオロウラシルのプロドラッグであり、全身性真菌感染症の治療に使用されます。プロドラッグとしての役割を果たします。これは、有機フッ素化合物、ピリミドン、アミノピリミジン、ヌクレオシド類似体、およびピリミジン抗真菌薬です。機能的にはシトシンに関連しています。 |
| 適応症 | フルシトシン (アンコボン) は、合成フッ素化ピリミジンで、構造上はフルオロウラシル (FU) およびフロクスウリジンと関連があります。抗真菌作用および殺菌作用があります。カンジダおよびクリプトコッカスによる全身感染症の治療によく使用されますが、皮膚科の適応症には、クロモミセス症、スポロトリクシス、クラドスポリウム、およびスポロトリックス属による感染症が含まれる場合があります。一般に、アスペルギルス属には効果がありません。 |
| 製造プロセス | 5-フルオロウラシルの調製は「フルオロウラシル」の項に記載されています。米国特許第3,040,026号に記載されているように、5-フルオロウラシルはその後、以下の工程を経てフルシトシンが得られます。 ステップ 1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン - 104 グラム (0.8 モル) の 5-フルオロウラシル、1,472 グラム (9.6 モル) のオキシ塩化リン、および 166 グラム (1.37 モル) のジメチルアニリンの混合物を 2 時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、オキシ塩化リンを 18 ～ 22 mm、22 度 ～ 37 度で蒸留して除去した。次に、残渣を 500 ml のエーテルと 500 グラムの氷の激しく撹拌された混合物に注ぎ込んだ。エーテル層を分離した後、水層を 500 ml、次に 200 ml のエーテルで抽出した。合わせたエーテル画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、10 度 ～ 22 度で真空蒸留してエーテルを除去した。 残留物は、37 度から 38 度で融解する黄色の固体で、重量は 120 グラム、収率は 90% でした。この物質 115 グラムを 74 度から 80 度 (16 mm) で真空蒸留すると、38 度から 39 度で融解する白色固体 108 グラムが得られ、収率は 84.5% でした。 ステップ 2: 2-クロロ-4-アミノ-5-フルオロピリミジン - 100 ml のエタノール中の 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン 1 0.0 グラム (0.06 モル) の溶液に、25 ml の濃アンモニア水をゆっくりと加えました。わずかに乳白色の溶液ができました。温度は徐々に 35 度まで上昇しました。次に溶液を氷で 18 度まで冷却し、その後 30 度以下に保ったままにしました。3 時間後、フォルハルト滴定により、0.0545 モルの塩素がイオンの形で存在していることが示されました。冷蔵庫で一晩保管すると、塩化アンモニウムがいくらか結晶化しました。 40 度で反応混合物を蒸発させた結果生じた白いスラッジを 75 ml の水でスラリー化し、濾過し、洗浄して塩化物を除去しました。真空乾燥後、生成物は 196.5 度から 197.5 度で融解し、収量は 6.44 グラムでした。母液を蒸発させると、0.38 グラムの 2 回目の収穫が得られ、総収量は 6.82 グラム (79.3%) に上がりました。 ステップ 3: 5-フルオロシトシン - 濃塩酸 231 ml 中の 2-クロロ-4-アミノ-5-フルオロピリミジン 34.0 グラム (0.231 モル) のスラリーを、93 度から 95 度の水浴で 125 分間加熱しました。反応は、245、285、および 300 mμ での吸収をガイドとして使用して、紫外線分光光度計で追跡しました。300 mμ での吸収は 120 分後に最大まで上昇し、その後わずかに低下しました。透明な溶液を氷浴で 25 度まで冷却し、真空下で 40 度で蒸発乾固しました。水で 3 回スラリー化し、再蒸発させた後、残留物を 100 ml の水に溶解しました。氷で冷却したこの溶液に、濃アンモニア 29 ml を滴下しました。 得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次にアルコールとエーテルで洗浄して塩化物を除去しました。65 度で真空乾燥した後、生成物の重量は 22.3 グラムでした。母液を蒸発させることでさらに 6.35 グラムが得られ、合計 28.65 グラム (96.0%) になりました。 |
| ブランド名 | アンコボン（ヴァリアント）。 |
| 治療機能 | 抗真菌 |
| 抗菌作用 | 活性スペクトルは、カンジダ属、クリプトコッカス属、およびクロモブラストミセス症を引き起こすいくつかの真菌に限定されます。 |
| 獲得耐性 | 治療開始前には、カンジダ属分離株の約 2～3 種 (一部の施設ではそれ以上) が耐性を示し、治療中に耐性が生じることもあります。耐性の最も一般的な原因は、ウリジン一リン酸ピロホスホリラーゼという酵素の喪失であると考えられます。 |
| 医薬品への応用 | 静脈内注入または経口投与が可能な合成フッ素化ピリミジン。 |
| 生化学/生理学アクション | 抗真菌作用を持つヌクレオシド類似体。5-FC はシトシンデアミナーゼによって脱アミノ化されて 5-フルオロウラシルが生成され、RNA のミスコーディングを引き起こします。5-フルオロシトシンは DNA と RNA の合成を阻害し、リボソームタンパク質の合成を妨げます。 |
| 作用機序 | フルシトシン（5-フルシトシン、5-FC; アンコバン）は、もともと抗腫瘍剤として使用できるよう合成されたシトシンのフッ素化ピリミジン類似体です。カンジダおよびクリプトコッカス属の感受性株によって引き起こされる重篤な全身感染症の治療にのみ適応されます。5-フルオロシトシン（5-FC）の作用機序は詳細に研究されています。この薬剤は、通常ピリミジンを輸送するATPaseによる能動輸送によって真菌細胞に入ります。細胞内に入ると、5-フルオロシトシンはシトシンデアミナーゼによって触媒される反応で脱アミノ化され、5-フルオロウラシル（5-FU）が生成されます。5-フルオロウラシルは、この薬剤の活性代謝物です。5-フルオロウラシルは、リボヌクレオチドとデオキシリボヌクレオチドの両方の合成経路に入ります。 フルオロリボヌクレオチド三リン酸は RNA に組み込まれ、RNA 合成の障害を引き起こします。この経路は細胞死を引き起こします。デオキシリボヌクレオチド系列では、5- フルオロデオキシウリジン一リン酸 (F-dUMP) が 5,10- メチレンテトラヒドロ葉酸に結合し、チミジル酸合成に供給される 1 炭素プール基質を妨害します。したがって、DNA 合成はブロックされます。 |
| 薬理学 | 5-FC は経口でよく吸収され、バイオアベイラビリティは 90% 以上です。血清半減期は 3 ～ 5 時間で、血清レベルは 1 回投与後 4 ～ 6 時間でピークに達します。この薬剤は体液中に広く分布し、脳脊髄液レベルは血清レベルの 60 ～ 80% です。この薬剤は尿、房水、気管支分泌物にもよく浸透します。血清タンパク質結合が最小限であるため、各投与量の 90% 以上が尿中に排泄されます。腎機能障害がある場合は、投与量を大幅に減らす必要があります。5-FC は、血液透析と腹膜透析の両方で除去できます。5-FC は、哺乳類細胞内で毒性代謝物に変換される可能性が限られており、これが 5-FC の毒性の原因となっています。 |
| 薬物動態 | 経口吸収：完全 C最大25 mg/kg 6-時間経口投与：1～2時間後に70～80 mg/L 血漿半減期: 3～6時間 分布容積: 0.7–1 L/kg 血漿タンパク質結合約12% 腎機能障害のある人では吸収が遅くなりますが、ピーク濃度は高くなります。髄液中の濃度は、同時血清濃度の約 75% です。フルシトシンの投与量の 90% 以上が、未変化の形で尿中に排泄されます。腎不全では血清半減期がはるかに長くなるため、投与レジメンの変更が必要になります。クレアチニン クリアランスが 40 mL/分未満の患者の場合、投与間隔を 2 倍の 12 時間に延長する必要があります。重度の腎不全では、頻繁な血清薬物濃度測定に基づいて、投与間隔をさらに 1 日 1 回以下に延長する必要があります。 |
| 臨床使用 | フルシトシンは、カンジダ アルビカンス、その他のカンジダ属、カンジダ ネオフォルマンス、およびクロモミセス症の原因となる真菌に対して顕著な抗真菌活性があります。これらの真菌感染症の第一選択薬とはみなされていませんが、5-FC は、全身性カンジダ症およびクリプトコッカス髄膜炎の併用療法の一部として、またクロモミセス症の代替薬として依然として有用です。単剤療法として使用すると、耐性および臨床的失敗がよく見られます。薬剤耐性の潜在的なメカニズムには、真菌細胞膜透過性の低下および真菌シトシン デアミナーゼ レベルの低下が含まれます。クリプトコッカス髄膜炎および化膿性関節炎や髄膜炎などの深在性カンジダ感染症の治療におけるアムホテリシン B とフルシトシンの併用療法では、アムホテリシン B の投与量を減らすことができ、5-FC 耐性の出現を防ぐことができます。 高用量のアムホテリシン B を使用する場合、5-FC との併用療法では、組織浸透が依然として問題となるカンジダ眼内炎の治療を除いて、追加の臨床的利益は得られません。 |
| 臨床使用 | カンジダ症（アムホテリシンBまたはフルコナゾールとの併用） クリプトコッカス症（アムホテリシンBまたはフルコナゾールとの併用） フルシトシン濃度のモニタリングはすべての患者で望ましく、腎機能障害のある患者では必須です。 |
| 副作用 | 吐き気、嘔吐、腹痛、下痢がよく見られます。重篤な副作用には骨髄抑制や肝毒性などがあり、血清濃度が 100 mg/L を超えると発生頻度が高くなります。 アムホテリシン B の腎毒性作用により、フルシトシンの血中濃度が上昇する可能性があるため、これらの化合物を併用する場合は、後者の薬剤のレベルを監視する必要があります。正常な腎機能を持つ患者に 5-FC を単独で処方すると、皮膚の発疹、上腹部の不快感、下痢、肝酵素の上昇が起こる可能性があります。 |
| 合成 | フルシトシン、5-フルオロシトシン（35.4.4）は、フルオロウラシル（30.1.3.3）から合成されます。フルオロウラシルはジメチルアニリン中のオキシ塩化リンと反応して2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（35.4.2）を生成し、これをアンモニアと反応させてピリミジン環の4番目の位置が塩素で置換された生成物、4-アミノ- 2-クロロ-5-フルオロピリミジン（35.4.3）を生成します。この化合物のクロロビニル部分を塩酸溶液中で加水分解すると、目的のフルシトシンが得られます。 別の合成法としては、やや類似したスキームを使用して、フルオロウラシルの前駆体であるフルオロメチルチオウラシル（30.1.3.2）からフルシトシンを作る方法がある。フルオロメチルチオウラシル（30.1.3.2）を五塩化リンで処理するとクロロフルオロメチルチオピリミジン（35.4.5）が得られ、これをアンモニウムと反応させるとアミノフルオロメチルチオピリミジン（35.4.6）に変換される。濃臭化水素酸を使用してメチルチオビニルフラグメントを加水分解すると、目的のフルシトシンが得られる。  |
| 薬物相互作用 | 他の薬剤との潜在的に危険な相互作用 シタラビン: フルシトシンの濃度が低下する可能性があります。 |
| 代謝 | フルシトシン自体は細胞毒性はありませんが、真菌に取り込まれ、真菌のシチジンデアミナーゼによって5-フルオロウラシル（5-FU）に代謝されるプロドラッグです。次に、5-FUは5-フルオロデオキシウリジンに変換され、チミジル酸合成酵素阻害剤としてタンパク質とRNAの両方の生合成を阻害します。5-フルオロウラシルは細胞毒性があり、癌の化学療法に使用されます。ヒトの細胞にはシトシンデアミナーゼが含まれていないため、フルシトシンを5-FUに変換しません。ただし、一部の腸内細菌叢は薬剤を5-FUに変換するため、この代謝によってヒトに毒性が生じます。 |
| フルオロシトシン製剤および原材料 |
| 原材料 | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->オキシ塩化リン |
| 準備製品 | 2',3'-ジ-O-アセチル-5'-デオキシ-5-フルロ-D-シチジン |
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